Skuteczność i bezpieczeństwo rekombinowanego czynnego czynnika VII w przypadku ostrego krwotoku wewnątrzczaszkowego ad 7

W badaniu FAST stwierdziliśmy identyczny bezwzględny wzrost o 5% w ciężkich zdarzeniach niepożądanych tętniczych zakrzepowo-zatorowych w grupie otrzymującej 80 .g rFVIIa na kilogram w porównaniu z grupą placebo (9% w porównaniu do 4%), z wyższą ogólną częstotliwością zdarzeń, które najprawdopodobniej wynikały ze scentralizowanego badania poziomu troponiny sercowej. W zbiorczej analizie 371 pacjentów z krwotokiem śródmózgowym leczonych rFVIIa w dawkach od 5 do 160 .g na kilogram, dawki 120 .g na kilogram lub więcej wiązały się z większym ryzykiem tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.19 To odkrycie miało ważną rolę w naszej decyzji w badaniu FAST, aby wybrać 80 .g na kilogram jako optymalną dawkę do równoważenia hemostatycznego działania rFVIIa z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Do badania włączono pacjentów z historią (> 30 dni wcześniej) choroby zakrzepowo-zatorowej; ta grupa została wykluczona w połowie naszej próby fazy 2b. W niniejszym badaniu analiza post hoc wykazała wiek i wcześniejsze stosowanie leków przeciwpłytkowych, ale nie leczenie rFVIIa lub historię choroby zakrzepowo-zatorowej jako czynniki ryzyka poważnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Ponieważ profil bezpieczeństwa rFVIIa w niniejszym badaniu jest podobny do profilu bezpieczeństwa w fazie 2b, wydaje się mało prawdopodobne, aby komplikacje związane z rFVIIa mogły wyjaśnić brak korzystnego efektu leczenia. Pacjenci włączeni w nasze dwie próby były podobne i były typowe dla pacjentów ze spontanicznym krwotokiem śródmózgowym. W obecnym badaniu występowały jednak potencjalnie istotne zaburzenia równowagi randomizacyjnej. Najbardziej rzucającym się w oczy jest odsetek pacjentów z krwawieniem śródkomorowym na początku badania, który wahał się od 29% w grupie placebo do 41% w grupie otrzymującej 80 .g rFVIIa na kilogram. Krwotok wewnątrzkomorowy jest ustaloną determinantą złego wyniku po krwotokie śródmózgowym, 20,21 i wcześniej stwierdziliśmy, że krwotok dokomorowy stępia kliniczne korzyści leczenia rFVIIa.21 Inne zaburzenia równowagi obejmują większą częstotliwość śpiączki, większą częstotliwość przerostu lewej komory serca zgodnie z wyjściową elektrokardiografią (Tabela 1) i większą całkowitą objętością uszkodzenia (krwotok śródmózgowy, krwawienie dokomorowe i obrzęk) w punkcie wyjściowym (Tabela 2) w grupie otrzymującej 80 .g rFVIIa na kilogram w porównaniu z grupą placebo. Brak równowagi całkowitej objętości zmian chorobowych może częściowo wyjaśniać, dlaczego obecne badanie nie wykazało znaczącego zmniejszenia całkowitej liczby zmian 72-godzinnych w badaniu II fazy (53 ml dla wszystkich grup rFVIIa w połączeniu z 69 ml w grupie placebo) . Chociaż te zaburzenia równowagi randomizacyjnej mogły przyczynić się do braku korzyści klinicznych związanych z leczeniem rFVIIa, które zaobserwowaliśmy w tym badaniu, są najprawdopodobniej tylko niewielką częścią wyjaśnienia.
Grupa placebo w badaniu FAST miała o wiele bardziej korzystne wyniki niż grupa placebo w badaniu fazy 2b. W grupie placebo badania FAST śmiertelność wynosiła 19%, a częstość występowania ciężkiej niepełnosprawności lub zgonu (zmodyfikowany wynik skali Rankina 5 lub 6) wynosił 24%, w porównaniu z 29% umieralnością i 45% częstością ciężkiej niesprawności lub śmierci w fazie 2.b. 9 Ta rozbieżność może odzwierciedlać wyższy odsetek pacjentów otrzymujących placebo, którzy mieli krwotok wewnątrzkomorowy w badaniu fazy 2b w porównaniu z badaniem FAST (44% vs. 29%). Do innych możliwych wyjaśnień należą zmienne praktyki w fazie 3, wynikające z ekspansji do większej liczby stron, poprawy opieki neurochirurgicznej lub większa niechęć do wycofania wsparcia od ciężko rannych pacjentów. Słabe wyniki grupy placebo w badaniu fazy 2b mogły również być przypadkowym wynikiem, co potwierdziła 20% ogólna śmiertelność w dwóch badaniach neuroprotekcyjnego leczenia krwotoku śródmózgowego z populacjami badawczymi podobnymi do naszych, które dały wynik negatywny. 22,23 W wyniku udaru krwotoków śródmózgowych, punkty końcowe badania mogą potrzebować oceny pełnego zakresu wyników czynnościowych, zamiast skupiać się na śmiertelności i ciężkiej niepełnosprawności.
Podsumowując, rFVIIa zmniejszył wzrost krwiaka, ale nie zmniejszył wskaźnika zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności po krwotokie śródmózgowym. Czy to działanie hemostatyczne może przełożyć się na korzyść kliniczną w podgrupie pacjentów z wysokim ryzykiem aktywnego krwawienia, albo przez leczenie w przedziale czasowym, albo przez wykazanie wynaczynienia kontrastu wewnątrzmózgowego po angiografii CT, 24,25 zasługuje na dalsze badania.
[więcej w: dentysta warszawa mokotów, mutacje somatyczne, terapia orthokine ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta warszawa mokotów mutacje somatyczne terapia orthokine