Mutacje somatyczne STAT3 w dużej ziarnistej białaczce limfatycznej

Limfocytowa białaczka limfocytowa T-komórkowa jest rzadkim zaburzeniem limfoproliferacyjnym, charakteryzującym się ekspansją klonalnych limfocytów T CD3 + CD8 + (CTL) i często związanych z zaburzeniami autoimmunologicznymi i cytopenią za pośrednictwem układu odpornościowego. Metody
Wykorzystaliśmy sekwencjonowanie exome nowej generacji do identyfikacji mutacji somatycznych w CTL od pacjenta z indeksem z dużą ziarnistą białaczką limfatyczną. Ukierunkowane ponowne sekwencjonowanie przeprowadzono w dobrze scharakteryzowanej kohorcie 76 pacjentów z tym zaburzeniem, charakteryzujących się klonalnymi rearanżacjami receptorów komórek T i zwiększoną liczbą dużych granularnych limfocytów.
Wyniki
Mutacje w przetworniku sygnałowym i aktywatorze genu transkrypcji 3 (STAT3) stwierdzono u 31 z 77 pacjentów (40%) z dużą ziarnistą białaczką limfatyczną. Spośród tych 31 pacjentów, nawracające mutacyjne gorące punkty obejmowały Y640F w 13 (17%), D661V w 7 (9%), D661Y w 7 (9%) i N647I w 3 (4%). Wszystkie mutacje umiejscowiono w eksonie 21, kodującym domenę homologii 2 Src (SH2), która pośredniczy w dimeryzacji i aktywacji białka STAT. Zmiany aminokwasowe spowodowały bardziej hydrofobową powierzchnię białka i były związane z fosforylacją STAT3 i jego lokalizacją w jądrze. Badania funkcjonalne in vitro wykazały, że mutacje Y640F i D661V zwiększają aktywność transkrypcyjną STAT3. U pacjentów dotkniętych chorobą docelowe geny szlaku STAT3 (IFNGR2, BCL2L1 i JAK2) były regulowane w górę. Pacjenci z mutacjami STAT3 częściej występowali w neutropenii i reumatoidalnym zapaleniu stawów niż pacjenci bez tych mutacji.
Wnioski
Dimeryzacja i aktywacja domeny SH2 STAT3 jest często mutowana u pacjentów z dużą ziarnistą białaczką limfatyczną; odkrycia te sugerują, że nieprawidłowa sygnalizacja STAT3 leży u podstaw patogenezy tej choroby. (Finansowane przez Akademię Finlandii i inne).
Wprowadzenie
Limfocytowa białaczka limfocytowa T-komórkowa początkowo opisywana była jako klonalne zaburzenie dużych granularnych limfocytów obejmujących krew, szpik kostny, śledzionę i wątrobę.1 Zaburzenie to charakteryzuje się obecnością nieprawidłowych limfocytów CD3 + CD8 + CD57 + odpowiadających aktywowanemu cytotoksycznemu efektorowi. Limfocyty T (CTL) .2,3 Większej ziarnistej białaczce limfatycznej często towarzyszą procesy autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (często objawiające się jako zespół Felty ego) i cytopenia z udziałem układu immunologicznego.4 Wiele przypadków jest niestabilnych i odróżnia dużą ziarnistą białaczkę limfatyczną od reaktywnych procesy obejmujące dużą granularną limfocytozę mogą być trudne, ponieważ oba stany mogą być związane ze skośnym repertuarem antygen-receptor CTL (tj. oligoklonalna ekspansja zamiast normalnego rozkładu poliklonalnego) i mogą być związane z infekcjami wirusowymi i chorobami autoimmunologicznymi.5-8 Ponadto Podano również dwucyklonowe podtypy dużej ziarnistej białaczki limfatycznej jako klonalne przełączanie – oba z nich sugerują wszechobecny antygenowy napęd.9. Tak więc duża ziarnista białaczka limfatyczna może reprezentować skrajny biegun w spektrum odpowiedzi CTL na antygen.
Nie stwierdzono nawracających aberracji chromosomowych lub mutacji związanych z dużą ziarnistą białaczką limfatyczną
[przypisy: dermatolog na nfz warszawa, usg olsztyn, usuwanie naczynek kraków ]

Powiązane tematy z artykułem: dermatolog na nfz warszawa usg olsztyn usuwanie naczynek kraków