Mutacje somatyczne STAT3 w dużej ziarnistej białaczce limfatycznej AD 8

Mutacyjny gorący punkt w dużej ziarnistej białaczce limfatycznej znajduje się blisko domeny aktywacji transkrypcji, a konstytutywna aktywacja może wynikać ze zwiększonej stabilizacji homodimerów STAT3 lub heterodimerów poprzez zwiększone przyciąganie hydrofobowe między monomerami STAT. Wykazano, że duże limfocyty białaczkowe wykazują wysokie poziomy ekspresji aktywowanego STAT324 wspierającego funkcjonalną rolę mutacji domeny STAT3 SH2. Zgodnie z tym odkryciem, test in vitro wykazał zwiększenie ekspresji genu docelowego STAT3 u pacjentów z dużą ziarnistą białaczką limfatyczną, którzy mieli mutację i zwiększoną aktywność transkrypcyjną zmutowanych izoform STAT3. Ponadto, STAT3 był fosforylowany u pacjentów z mutacją. Badania przeprowadzone na myszach z niedoborem STAT3 specyficznych dla limfocytów T pokazują, że aktywacja Stat3 jest odpowiedzialna za proliferację komórek T zależną od interleukiny 6 przez zapobieganie apoptozie niezależnie od Bcl-2.25. Ponadto, w specyficznym dla wątroby modelu myszy, konstytutywnie aktywny Stat3 był wykazano, że zapewnia ochronę przed uszkodzeniem wątroby wywołanym przez Fas, podczas gdy myszy z nokautem Stat3 specyficzne dla wątroby nie przeżyły typowo nieletniej dawki agonisty FAS.26 Podobnie, leukemiczne duże granularne limfocyty wydają się być odporne na apoptozę wywołaną FAS, pomimo wysokich poziomów ekspresji ligandu FAS i FAS27; gdy ekspresja STAT3 jest redukowana za pomocą podejścia antysensownego oligonukleotydu, wydaje się, że duże granularne limfocyty odzyskują swoją wrażliwość FAS.24,28 Ponadto wykazano, że inne szlaki przekazywania sygnałów antyapoptotycznych i wspomagające przeżycie, w tym niektóre regulowane przez STAT3, są regulowane w górę. białaczkowe duże granularne limfocyty.10,13,24 Wyniki te potwierdzają hipotezę, że konstytutywna aktywacja STAT3 w dużych ziarnistych komórkach limfocytowej białaczki wzmacnia szlaki antyapoptotyczne. Nowe, specyficzne inhibitory STAT3 (np. OPB-3112) 29 zostały ostatnio ocenione we wczesnych próbach klinicznych do leczenia innych nowotworów hematologicznych, a nasze odkrycia sugerują, że badania przedkliniczne i kliniczne tych leków są również uzasadnione u pacjentów z dużymi ziarnistymi limfocytami. białaczka.
Rozpoznanie dużej ziarnistej białaczki limfatycznej może być trudne do ustalenia, ponieważ łagodna duża ziarnista limfocytoza z klonalnymi limfocytami T może wystąpić w połączeniu z infekcjami wirusowymi (np. Zakażeniem wirusem cytomegalii) lub zaburzeniami autoimmunologicznymi. Mutacje Somatycznego STAT3 mogą dostarczyć narzędzie diagnostyczne do klasyfikowania niektórych przypadków dużej granularnej limfocytozy jako prawdziwych białaczek T-komórkowych, które różnią się od reaktywnych klonalnie procesów reaktywnych i od hiperreaktywnych lub trwałych odpowiedzi limfocytów T. Do naszego badania włączono tylko pacjentów z jednym głównym klonem V. w celu zapewnienia, że kohorta badana będzie klinicznie i genetycznie jednolita
[podobne: rtg zębów, krzewy ozdobne allegro, dermatolog na nfz warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: dermatolog na nfz warszawa krzewy ozdobne allegro rtg zębów