Mutacje somatyczne STAT3 w dużej ziarnistej białaczce limfatycznej AD 4

Strukturę domeny STAT3 przedstawiono zgodnie z definicją w bazie danych rodzin białek. Trójwymiarowy model dimeru STAT3 (panel B) pokazuje, że zmutowane reszty znajdują się na interfejsie dimeryzacji domeny SH2. Sześć mutacji STAT3 pokazano w jednej z dwóch podjednostek (magenta), podobnie jak mutacja insercji w ramce (żółta). Mutacja STAT3 w chromosomie 17 u pacjenta wskaźnikowego była zlokalizowana w eksonie 21, kodującym część domeny STAT3 SH2 (Figura 2A i 2B). Heterozygotyczna mutacja missense (T . A) dała wariant białka D661V. W wyjściowej próbce kontrolnej CD4 + wykrywano tylko normalne odczyty (63), podczas gdy w próbce nowotworu CD8 + wykryto 29 odczytów mutantów i 39 linii germinalnych, co spowodowało zmutowaną częstotliwość allelu wynoszącą 43% (ryc. S2 w dodatkowym dodatku ). Ponadto, sekwencjonowanie RNA pochodzącego z komórek białaczkowych CD8 + zidentyfikowało mutację D661V jako znaczący klon (Fig. S2A w dodatkowym dodatku), podczas gdy było nieobecne w RNA CD8 + ze zdrowych komórek kontrolnych.
Przesiewanie STAT3 w kohorcie pacjentów
STAT3 jest onkogenem, a jego aktywacja odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji komórkowej w wielu typach nowotworów.20 Ponieważ mutacja D661V była zlokalizowana w domenie SH2 (Figura 2), która pośredniczy w dimeryzacji i aktywacji białka STAT3, to następnie zaprojektowaliśmy primery do wtórnego badania przesiewowego sześciu eksonów kodujących region STAT3 SH2 u pozostałych pacjentów. Pięć innych nawracających mutacji somatycznych i jednego wstawienia w ramce zidentyfikowano u 30 dodatkowych pacjentów (ryc. 2 i ryc. S3 oraz tabele S1 i S5 w dodatkowym dodatku), z częstością mutacji STAT3 wynoszącą 40% (31 ze wszystkich 77 pacjenci w kohorcie). Najczęściej spotykany gorączkę mutacji znajdował się przy aminokwasie D661, co skutkowało trzema różnymi wariantami białek: D661V (częstość mutacji, 9% [7 pacjentów]), D661Y (częstość mutacji, 9% [7 pacjentów]) i D661H (mutacja częstotliwość, 1% [1 pacjent]). Mutacje Y640F wykryto u 17% pacjentów (13 z 77), mutacje N647I w 4% (3 z 77) i mutację K658N u pacjenta, a także mutację insercji w ramce (Y657_K658insY) u dodatkowego pacjenta w tej samej witrynie.
U pozostałych 46 pacjentów z dużą ziarnistą białaczką limfatyczną, którzy mieli więcej niż 20% komórek klonalnych w próbce DNA (na podstawie liczby limfocytów T CD8 + i ekspresji V.), nie wykryto mutacji w domenie SH2 STAT3 (Tabela S2 w Dodatek dodatkowy). Nie stwierdzono również mutacji HOXC9 lub MSR1 u żadnego innego pacjenta w kohorcie badania. Ponadto przebadano dwie linie komórek ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek T (Jurkat i MOLT-4) oraz próbki od 9 pacjentów z ostrą białaczką szpikową i od 6 pacjentów z ostrą białaczką limfocytową i nie znaleziono mutacji STAT3
[przypisy: usg olsztyn, allegro kontakt telefoniczny z obsługą, szpital 105 ]

Powiązane tematy z artykułem: allegro kontakt telefoniczny z obsługą szpital 105 usg olsztyn